Национальный проект «Здоровье», являющийся одним из четырех приоритетных национальных проектов, весьма масштабен по объему финансовых средств, предусматриваемых федеральным бюджетом. В 2009 г. на его реализацию выделено 111,9 млрд руб., которые, несмотря на кризис, не подверглись секвестру. В 2010 г. на эти цели планируется израсходовать 105,9 млрд руб. и в 2011г. — 109,3 млрд руб. из государственных фондов. Очевидным является тот факт, что решение проблемы здоровья нации невозможно без инноваций в фармацевтической промышленности. Следует отметить, что общая емкость отечественного фармацевтического рынка примерно равна 200–230 млрд руб. [1], что сопоставимо с рынком автомобильной промышленности. Эффективность оказываемой населению медицинской помощи во многом определяется качеством применяемых лекарственных средств. Важнейшей задачей при этом является создание условий для стабильного поступательного развития фармацевтической отрасли, обеспечения государственных гарантий прав пациентов на получение качественных и доступных лекарственных средств, улучшение ситуации на всех этапах обращения лекарств. На данном этапе прилагается немало усилий в целях импортозамещения для расширения выпуска отечественных препаратов и лекарств. Вместе с тем, до настоящего времени подавляющее большинство отечественных медикаментов производится из импортного сырья, что угрожает лекарственной безопасности страны. На текущий момент рядом отечественных заводов осваивается производство фармацевтических субстанций, которые будут вырабатываться не только путем полного химического синтеза, но и различных интермедиантов (полупродуктов).К сожалению, ответ на риторический вопрос «чем отличаются отечественные лекарства от импортных?» сводится к тому, что с точки зрения химической формулы отличий нет и быть не может, а все отличия заключаются в качестве продукции, обусловленном условиями производства и обращения. В данном отношении следует отметить, что подавляющее большинство лекарственных веществ обладает высокой гигроскопичностью. В то же время, поглощаемая влага, как правило, содержит в себе большое количество химических соединений характерных для экологически загрязненной атмосферы. Кроме того, лекарственные вещества в большинстве случаев являются питательной средой, способствующей пролиферации микробной флоры, что делает их уязвимыми к воздействию внешних биологических загрязнений. В результате получаемые лекарственные средства не только теряют свои лечебные свойства, но и приобретают свойства прямо противоположные. Вопросы обеспечения качества лекарственных препаратов чрезвычайно важны, поскольку согласно статистическим данным осложнения от применения лекарств являются одной из 10 ведущих причин смертности. До 3,5 % лекарственных средств, представляемых организациями-производителями на предварительный государственный контроль, забраковываются, что свидетельствует об отсутствии должной системы обеспечения качества на производстве. Активная роль в данном вопросе принадлежит Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ (Росздравнадзор). По результатам мониторинга качества лекарственных средств Росздравнадзором в 2008 г. приняты решения об изъятии из обращения 1074 серий 406 торговых названий недоброкачественных лекарственных средств. Росздравнадзор проводит активную работу в области повышения качества и безопасности фармацевтической продукции, а также гармонизации требований с международными стандартами, устанавливаемыми ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use), а также фармакопейной конвенцией США USP (United States Pharmacopeia). В этих целях при Росздравнадзоре по аналогии с EFTA (European Fair Trade Association) и EMEA (European MEdicines Agency) создана рабочая группа по вопросам мониторинга эффективности и безопасности лекарственных средств, в т.ч., в пострегистрационном периоде. Для успешного развития российской фармацевтической отрасли и признания отечественных фарм-производителей на международном уровне в качестве полноправных и серьезных партнеров очевидной является необходимость обеспечения качества на всех этапах производственного цикла. В этих целях осуществляется поэтапный переход на европейские стандарты GMP, GMP+ (Good Manufacturing Practice) при установлении требований и условий для вновь вводимых и реконструируемых производственных площадок. В соответствии с вновь разработанной Росздравнадзором Концепцией развития государственного контроля качества лекарственных средств определена необходимость смещения акцента государственного контроля с качества готового продукта на контроль условий его производства и реализации. В качестве основы системы обеспечения качества производимых лекарственных веществ (субстанций), а также готовых лекарственных средств (ГЛС) используется ряд как отечественных [2–4], так и европейских [5], а также разработанных в США [6] нормативных документов. Вопросы проектирования и эксплуатации объектов фармацевтики в настоящее время регламентируются совокупностью официально действующих документов [7–15]. Зарубежный опыт инженерного обеспечения фармацевтических производств нашел отражение в работах [17–19]. Вместе с тем, существует целый ряд инновационных технологий, не получивших широкого распространения в отечественной фармацевтической практике. Целью настоящей статьи является анализ некоторых проблем обеспечения качества на различных этапах производства и обращения лекарственных препаратов, требующих для их решения использования современных средств обработки воздуха, активно внедряемых на отечественном рынке в интересах его инновационного развития. Ниже рассматриваются отдельные операции, где по условиям технологического процесса требуются особые метеорологические параметры и повышенная чистота воздушной среды, которые в интересах обеспечения качества реализуемой продукции необходимо соблюдать помимо общих требований СНиП 4101–2003 (2008) «Отопление, вентиляция и кондиционирование». Измельчение. Данная операция имеет своей целью получение монодисперсных порошков заданной крупности, обеспечивающей достижение наибольшего лечебного эффекта. Монодисперсность получаемых порошков способствует повышению точности дозирования и отсутствию их расслоения при дальнейшей переработке. В промышленных условиях в зависимости от требуемых механических усилий для этих целей используются молотковые или шаровые мельницы. Для достижения оптимальных результатов необходимо предварительное снижение влажности исходного сырью до уровня 6–8 % вместо товарной влажности 12–14 %. Для увеличения хрупкости исходного сырья производится его предварительное охлаждение, а процесс измельчения осуществляется с подачей холодного воздуха. Таким образом, качество измельчения связано с используемыми технологиями и средствами осушения и охлаждения воздуха. Смешивание. Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества компоненты тщательно смешиваются для равномерного распределения их в общей массе. На этой стадии используются смесители периодического действия лопастного типа (червячные или зетобразные). В связи с высокой гигроскопичностью используемых порошков колебания влажности могут привести к изменению их влагосодержания, следствием чего может быть получение неоднородной по составу таблеточной смеси, что ведет к нарушению точности дозировки. Обеспечения качественного смешения предполагает использование систем прецизионного кондиционирования воздуха. Гранулирование. На данной операции из порошковой смеси формируются зерна определенной величины. В целях качественного гранулирования порошковая смесь должна быть увлажнена до определенной степени. При этом недопустимым является ее как переувлажнение (залипание), так и недостаточное увлажнение (рассыпчатость). Собственно гранулирование осуществляется в протирочных машинах — грануляторах, представляющих собой вертикальный перфорированный цилиндр, через отверстия в котором с помощью пружинящих лопастей выдавливается гранулируемая масса. Процесс грануляции должен происходить при строго контролируемой влажности, обеспечиваемой увлажнителями воздуха изотермического или адиабатического типа. Высушивание. Полученные гранулы подлежат высушиванию. Наиболее перспективной является сушка гранул в кипящем (псевдоожиженном) слое. Основными ее преимуществами являются высокая интенсивность процесса, уменьшение удельных энергетических затрат, возможность полной автоматизации процесса. На данном этапе требуемая микроклиматическая поддержка сводится к использованию осушителей воздуха одного из двух типов: конденсационных, работающих по принципу теплового удара, или адсорбционных (дессикаторы, «мокрые колеса»).Таблетирование. Процесс таблетирования осуществляется путем прессования гранулированного материала. В современном фармацевтическом производстве используются роторные таблеточные машины (РТМ). В целях обеспечения производительной и качественной работы РТМ прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками, что в значительной мере определяется его влагосодержанием. Высокая влажность снижает скорость работы РТМ. При пониженном влагосодержании происходят нежелательные изменения твердости и ломкости таблеток. В зависимости от региона и времени года проблемы решаются путем использования увлажнителей и/или осушителей воздуха. Покрытие таблеток оболочками. Нанесение оболочек производится с целью увеличить их механическую прочность, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые пищевода и желудка от раздражения и разрушающего действия. Пленочные покрытия создаются на таблетках путем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (0,05–0,2 мм) оболочка. Нанесение пленочных покрытий осуществляется в дражировочных установках центробежного действия и в псевдоожиженном слое. При покрытии таблеток оболочкой неконтролируемая влажность воздуха вызывает проблемы с качеством сушки. Сезонные колебания влажности воздуха, особенно высокое значение точки росы в летние месяцы, приводят к потере качества продукции и снижению производительности оборудования. Проблемы решаются путем использования увлажнителей и/или осушителей воздуха. Производство «шипучих» таблеток. «Шипучими» называются таблетки, содержащие газообразующие вещества (смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом или кислоты лимонной с кальция карбонатом). При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением СО2. В результате таблетки подвергаются механическому разрушению и хорошо усваиваются организмом. Производство «шипучих» таблеток осуществляется при относительной влажности воздуха 10–20 %, что достигается использованием осушителей воздуха адсорбционного типа. Изготовление и заполнение желатиновых капсул. Желатиновые капсулы и микрокапсулы, заполненные порошкообразными, пастообразными и жидкими лекарственными веществами, представляют собой готовые дозированные лекарственные формы. В последнее время этот вид лекарственных форм стал одним из наиболее перспективных благодаря высокой точности дозирования помещаемых лекарственных веществ и повышенной защищенности их от внешних воздействий. Фармакологическое действие лекарственных веществ в этом случае характеризуется высокой резорбтивной способностью при пероральном, ректальном, вагинальном и других способах введения. Недостатком желатиновых капсул является повышенная чувствительность к влаге, что требует соблюдения определенных условий при их производстве и временном хранении. На заключительном этапе капсулирования производится сушка с доведением влажности оболочек до 8–10 %, которая должна поддерживаться в дальнейшем. Кроме того, желатин является благоприятной средой для размножения микроорганизмов. В связи с этим необходимым является обеспечение асептических условий, создаваемых при пониженной влажности за счет использования осушителей воздуха адсорбционного типа. Изготовление мягких лекарственных форм. К ним относятся гомогенные и гетерогенные мази, пасты, кремы, линименты, предназначенные для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мягкие лекарственные формы широко применяются при лечении дерматологических заболеваний, в отоларингологии, хирургической, проктологической, гинекологической практике, а также как средство защиты кожи от неблагоприятных внешних воздействий (органические вещества, кислоты, щелочи). Недостатком мягких лекарственных форм является малая устойчивость к микробной контаминации, что требует обеспечения асептических условий производства. Присутствие микроорганизмов может быть причиной повторного инфицирования воспаленной кожи и слизистой, а также снижения биологической активности лекарственных веществ. Обеспечение асептических условий сводится к подаче приточного воздуха контролируемой чистоты, а также поддержанию гарантированного избыточного давления, что обеспечивается использованием специальных прецизионных кондиционеров типа медицинских. Производство суппозиториев. Суппозитории (свечи) представляют собой дозированные лекарственные формы, твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся (на липофильных основах) или растворяющиеся (на гидрофильных основах) при нормальной температуре тела, применяемые для введения в полости человеческого организма. Основным методом промышленного производства суппозиториев является выливание предварительно приготовленной смеси в охлажденные формы. Возможность низкотемпературной сушки и точного контроля влажности обеспечивается применением осушителей воздуха адсорбционного типа. Производство глазных лекарственных форм. Слизистая оболочка глаз является самой чувствительной из всех слизистых организма. Она резко реагирует на внешние раздражители, такие как механические включения, несоответствие осмотического давления и значения рН вводимых в глаз лекарственных препаратов осмотическому давлению и значению рН слезной жидкости. Слезная жидкость является защитным барьером для микроорганизмов благодаря наличию в ней специального фермента — лизоцима. При различных заболеваниях глаз содержание лизоцима в слезной жидкости значительно снижается, что способствует размножению микроорганизмов, которые вызывают тяжелые заболевания. Поэтому наряду с общими требованиями для многих лекарственных форм к глазным лекарственным формам предъявляются повышенные требования: стерильность, стабильность, изотоничность, отсутствие механических включений и раздражающего действия, точность дозирования. Соответствующие производственные помещения относятся к категории «чистых комнат» класса 2 по ISO, в которых согласно отечественному стандарту [4] организуется однонаправленный поток воздуха со средней скоростью 0,3–0,5 м/с. Подпор воздуха должен составлять от 5 до 20 Па. Нижний предел обеспечивает противодействие проникновению загрязненного воздуха из соседних помещений под действием диффузии против потока, а также краевых эффектов, обусловленных наличием периферийных вихревых шнуров. Верхний предел определяется допустимым усилием на ручке двери, которое равно произведению подпора воздуха на площадь дверного проема. Температура воздуха нормируется в пределах 23±2 °С, а влажность в пределах 30–40 % RH. Требуемая чистота воздуха соответствует применению высокоэффективных фильтров HEPA (High Efficiency Particulate Filter), задерживающих механические и биологические частицы размером 0,3 мкм с эффективностью 95–99 %. Указанные требования обеспечиваются специальными прецизионными кондиционерами типа медицинских с дополнительным использованием осушителей воздуха конденсационного или адсорбционного типов. Ампулирование инъекционных препаратов. В связи с тем, что способ введения инъекционных лекарственных препаратов связан с нарушением защитных барьеров организма, микробная их загрязненность несет опасность инфицирования больных и опасность изменения самих лекарственных препаратов, вплоть до появления токсических свойств. Создание асептических условий в промышленном производстве, как и в предыдущем случае, предполагает использование «чистых комнат», а также специализированных устройств локализации типа ламинарных шкафов. Следует отметить, что любое ламинарное устройство не является средством стерилизации, оно лишь создает и поддерживает пространство, свободное от взвешенных частиц и микроорганизмов. Складское хранение готовых лекарственных средств. Производственные и аптечные склады по характеру своей деятельности являются оптовым звеном фармацевтической промышленности, обеспечивая ключевые функции в системе обращения лекарственных препаратов. Методическими указаниями [10], а также действующими нормативно-правовыми актами установлены общие положения хранения лекарственных средств, которые конкретизируются во множестве федеральных и региональных подзаконных актов, полный перечень которых привести не представляется возможным ввиду их большого количества. При этом для большинства лекарственных средств на официальном уровне не предусмотрено соблюдение специальных норм относительной влажности, за исключением некоторых групп. К таким группам лекарственных средств относятся, например, кристаллогидраты (п. 4.4 Инструкции, утвержденной Приказом МЗ РФ от 13.11.96 г. №377). Специальные условия относительной влажности требуются также для лекарственного растительного сырья (разделы 6.2 и 6.3 Методических рекомендаций №98/192). В п. 2.7 Инструкции, утвержденной Приказом от 13.11.96 г. №377, указано, что«…на складах и в аптеках, расположенных в климатической зоне с большими отклонениями от допустимых норм температуры и относительной влажности воздуха, помещения хранения должны быть оборудованы кондиционерами…». Пунктом 6.11 Приказа Минздрава РФ от 15.03.2002 г. №80 установлено, что «…лекарственные средства следует хранить раздельно с учетом их физико-химических свойств, при условиях, указанных предприятием — производителем лекарственных средств, соблюдая режимы температуры, влажности и освещенности…». При этом на крупных складах хранению подлежит широкая номенклатура лекарственных средств, что требует формирования различных микроклиматических зон в пределах одного строительного объема, либо поддержания температурно-влажностных параметров воздуха по критическим значениям, которые в пределе достигают 12 °C и 20 % RH. Реализация подобного рода требований осуществима современными средствами децентрализованной вентиляции, предоставляющей уникальные возможности микроклиматического обеспечения складских помещений с высотным стеллажным хранением. Благоприятным фактором является также наличие в данном случае минимального отклонения заданной температуры и влажности на выделенных площадях и по высоте помещения, что является чрезвычайно важным в части обеспечения сохранности качества лекарственных средств. Положительными примерами внедрения инновационных средств обработки воздуха на предприятиях фармацевтического профиля являются следующие: ❏ «Дальхимфарм» (г. Хабаровск). В цехе капсульных растворов в составе системы централизованной обработки воздуха использован паровой увлажнитель непосредственного действия серии ultimateSteam (DS). ❏ «АлтайВитамины» (г. Бийск). В цехе готовых форм и типографии в составе систем централизованной обработки воздуха Premi@ir 360 и Premi@ir 200 использованы изотермические увлажнители с погружными электродами серии humiSteam. ❏ Procter&Gamble (Киев). В цехах по производству тканой продукции (женские средства гигиены, детские подгузники и др.) в составе систем централизованной обработки воздуха использованы адиабатические увлажнители высокого давления серии humiFog. В результате существенным образом снижено энергопотребление, значительно увеличена производительность, обеспечены широкий диапазон регулирования влажности воздуха и полностью автоматическое управление. При этом также решены были две ранее имевшие место проблемы: ❍ пересушенные волокна становились ломкими и рвались при прохождении через станки, что приводило к браку, простоям оборудования и снижению производительность труда; ❍ при прохождении текстиля по технологической линии на валах станков накапливался опасный статический заряд. ❏ «Киевмедпрепарат» (г. Киев). В основных производственных цехах системами прецизионного кондиционирования воздуха обеспечено поддержание температуры с точностью ±1 °C при заданной относительной влажности. К сожалению, подобные примеры являются единичными, зачастую имея отношение не столько к перечисленным ранее критическим операциям, влияющим на качество конечной продукции, сколь к сопутствующим производствам. В то же время, потенциал использования новейших достижений, касающихся технологий и современных средств обработки воздуха в интересах развивающегося отечественного фармацевтического производства огромен. К числу наиболее крупных проектов следует отнести нижеперечисленные: ❏ Норвежская фармацевтическая компания Nycomed Pharma AS рассматривает предложение министерства инвестиционной политики о строительстве фармацевтического завода в Саратовской области. ❏ Nycomed рассматривает также возможность строительства фармацевтического завода в Новосибирской области. Кроме Nycomed о желании построить данный завод заявили компании Novartis Pharmaceuticals Corporation (NPC) AG (Швейцария) и Teva Pharmaceutical Industries Ltd. (Израиль). ❏ Novartis и французская компания AEC Partners, принадлежащая Франсуа Саркози, планируют в Пушкинской промышленной зоне СанктПетербурга построить завод по производству инсулина. Novartis также планирует строительство завода биотехнологий в СанктПетербурге. ❏ Ставропольское ЗАО «Биоком» планирует построить в Ставрополе завод по производству твердых лекарственных препаратов и инфузионных растворов. ❏ ОАО «Национальные биотехнологии» планирует строительство завода по производству инсулина в Серпуховском районе Московской обл. (пос. Оболенск). Инвестором выступает ООО «Герофарм», которое планирует также строительство собственного фармацевтического завода в Санкт-Петербурге. ❏ Владелец завода «Ферейн» Владимир Брынцалов, принявший решение расстаться с заводом в 2007 г. в пользу государства, завершает в текущем году строительство фармацевтического завода в Раменском р-не Московской обл. Источником инвестиций являются собственные и заемные средства. Расчетный срок окупаемости инвестиций составляет четыре года. ❏ ООО «Атомэнергомонтаж» по заказу фонда «Здоровье» осуществляет проектирование и строительство фармацевтического комплекса и терминала в с. Тербуны Липецкой обл. (Тербунская особая экономическая зона). ❏ В Белоруссии (пос. Альба, Несвижского р-на Минской обл.) строится РУП «Несвижский завод медпрепаратов». Заключение Опыт показывает, что внедрение передовых технологий является способом, позволяющим избежать экономических проблем. Использование инновационных технологий и оборудования обеспечивает создание производств, которые будут обладать повышенной конкурентоспособностью и устойчивостью. Особенно это важно в условиях продолжающегося экономического кризиса. При всех своих негативных моментах кризис предоставляет уникальные возможности для развития. Для одних игроков на современном рынке кризис означает крах, а для других — время новых свершений. Важно не упустить шанс и постараться извлечь из сложившейся ситуации максимальную пользу. К сожалению, похоже, что сегодня такую возможность видит и уже активно использует только Китай. Автор концепции «длинных волн» в экономике Н.Д. Кондратьев утверждал, что из кризисов первыми выходят страны, которые раньше всех совершают действия по обновлению своего технологического уклада и продвижению по пути инновационного развития. При этом следует иметь в виду известное определение: «научный процесс — это превращение денег в знание, инновационный процесс — превращение знаний в деньги».Фармацевтическая промышленность находится на стыке передовых отраслей науки и техники: химии, биологии и точного машиностроения. Точно также системы обеспечивающие поддержание микроклимата в помещениях химико-фармацевтических предприятий требуют междисциплинарного подхода. Взаимодействие поставщиков климатического оборудования и проектировщиков поможет создавать вентиляционные системы, оптимальные как с точки зрения соответствия жестким санитарным требованиям, так и по критериям приемлемых капитальных и эксплуатационных затрат. Вопреки неблагоприятной экономической ситуации, оснащение предприятий новейшим оборудованием позволит не только значительно повысить эффективность производства, но и обеспечит выпуск продукции мирового уровня. Решающая роль в решении данной задачи принадлежит Ассоциации российских фармацевтических производителей (АРФП), а также департаменту развития фармацевтического рынка и рынка медицинской техники Минздравсоцразвития Российской Федерации. Фармацевтическая промышленность, как и остальные отрасли связанные со здравоохранением, предъявляет очень высокие требования к климатическим системам и качеству воздуха. Обеспечение микроклиматических параметров, соответствующих нормативным документам и технологическим требованиям позволяет повысить производительность производства и снижает убытки вследствие брака. Самым главным результатом эффективного взаимодействия заказчиков, поставщиков оборудования и проектировщиков является гарантия безопасности лекарств, соответствующих уровню международных стандартов качества фармацевтической продукции. В конечном итоге решение проблем микроклиматического обеспечения объектов фармацевтики позволит наладить выпуск во всех отношениях конкурентной продукции. ❏ 1. Колесников С.И. «Отечественная фарм-промышленность в опасности» // Фармацевтическая промышленность, №6/2006. 2. ГОСТ Р 52537–2006 «Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования». 3. ГОСТ Р 52249–2004 «Производство и контроль качества лекарственных средств» (гармонизирован с GMP EC 2002 г.). 4. МВ64У1–97 «Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества». 5. Правила надлежащего производства активных фармацевтических ингредиентов (Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients), вошедшие в состав GMP EC 2005 г. 6. Предварительное руководство для отрасли по системам качества применительно к фармацевтической текущей практике надлежащего производства (Draft Guidance for Industry Concerning Quality Systems Approach to Pharmaceutical current Good Manufacturing Practice Regulations), разработанное в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA (Food and Drug Administration). 7. СП 4079–86 «Санитарные правила для предприятий по производству лекарственных препаратов». 8. ГОСТ Р 52896–2007 «Оборудование технологическое для производства твердых лекарственных форм». 9. ГОСТ Р ИСО 146444–2002 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Ч. 4. Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию». 10. МосМУ 2.1.3.005–01 «Методические указания устройства, оборудования и эксплуатации аптечных учреждений, складов мелкооптовой торговли фармацевтической продукцией». 11. Приказ МЗ РФ №377 от 13.11.96 г. «Об утверждении инструкции по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения». 12. Приказ МЗ РФ №309 от 21.10.97 г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)». 13. ГОСТ Р ИСО 134081–2000 «Асептическое производство медицинской продукции. Ч. 1. Общие требования». 14. ГОСТ Р ИСО 134082–2007 «Асептическое производство медицинской продукции. Ч. 2. Фильтрация». 15. Приказ Минздрава РФ от 13.11.1996 г. №377 «Об утверждении инструкции по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения». 16. «Pharmaceutical production facilities: design and applications», Graham Cole, 334 p., 1998. 17. «Pharmaceutical Production. An Engineering Guide», Bill Bennett, Graham Cole, 451 p., 2002. 18. «Pharmaceutical master validation plan: the ultimate guide to FDA, GMP, and GMP Compliance», Syed Imtiaz Haider, 176 p., 2002. 19. «Pharmaceutical process validation» Ira R. Berry, Robert A. Nash, Alfred H. Wachter, 850 p., 2003.